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      OECD發布多項認可的替代試驗方法,嚴重眼損傷和刺激的規定性方法組合(BCOP+)詳解

      2022年6月30日,OECD測試指南通過了10項實驗方法(表1)。其中體外方法共7項,涉及皮膚致敏、眼刺激、遺傳毒性和內分泌干擾。體外科學31介紹了指南文件442E新增的附件4:基因組變應原快速測試法(GARD?skin)。本期介紹OECD新增指南文件TG 467: 嚴重眼損傷和刺激的規定性方法。

      表1 2022年OECD更新認可的替代方法

      方法 OECD指南編號 首次認可時
      皮膚致敏AOP的蛋白結合關鍵事件化學試驗法--附錄3:動態DPRA法(kDPRA) 442C 2022.6.30
      體外皮膚致敏的ARE-Nrf2 熒光素酶試驗方法 442D 2018.6.27
      體外皮膚致敏的樹突細胞關鍵事件,附錄4:基因組變應原快速測試法(GARD?skin) 442E 2022.6.30
      嚴重眼損傷和刺激的規定性方法 467 2022.6.30
      哺乳動物紅細胞 Pig-a基因突變分析 470 2022.6.30
      眼危害識別的重建人角膜樣上皮(RHCE) 試驗方法 492B 2022.6.30
      急性經口毒性的上下程序法 425 2008.10.16
      H295R類固醇生成試驗 456 2022.6.30
      轉基因嚙齒動物體細胞和生殖細胞基因突變分析 488 2022.6.30

      一、規定性體外方法的組合

      目前OECD已發布了7個眼嚴重損傷和刺激性的替代方法,包括437、438、460、491、492、494和TG496。這些方法是標準化的、預測模型確定的和可以作出判定的,被稱為規定性方法。鑒于單一方法的局限性和范圍,這些體外方法產生的數據應當組合使用,并與物理化學性質,計算毒理學和化學類似物的交叉參照等判斷性方法一起作為證據進行WOE預測。在整合測試和評估方法(IATA)制訂的原則下,如何進行方法的組合是實踐中需要解決的問題。

      規定性方法(define approaches,DA):由一組固定來源的數據和信息 (指數據的類型)加上一個解釋數據的算法(指數據的解釋過程)組成,通常作為毒性預測的一種方式。規定性方法是可以被準確驗證和標準化的。

      判斷性方法(judgement-based approaches, JBA):指需要依靠專家判斷得到安全性結論的方法,方法中的元素只能做到部分協調一致,例如,交叉參照方法。

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      二、OECD 467要點

      OECD467包含了兩種基于規定性方法的用于非表面活性劑液體眼刺激性測試的組合,測試結果可用于法規監管目的,即用于危害識別中區分GHS的三個類別:第1類(Cat.1)嚴重眼損傷,第2類(Cat.2)眼睛刺激和無分類(No Cat.)。這兩種方法都以BCOP為核心方法,分別組合了體外重建人類角膜樣上皮試驗和短期暴露試驗。

      規定性方法1(DAL-1),基于物理化學性質和體外數據,用于眼睛危險識別,用于純非表面活性劑液體。組合方法為牛角膜渾濁和滲透性試驗(BCOP,TG437)和重建人類角膜樣上皮試驗(RhCE,TG492),以及測試化學物質的物理化學性質。

      規定性方法2(DAL-2),基于體外數據,用于非表面活性劑的純液體、液體和固體。組合方法為BCOP和體外短時間暴露試驗(STE,TG491)。

      三、規定性方法組合1(DAL-1)

      DAL-1有2個組合方案,取決于選擇角膜上皮的類型。

      DAL-1方案1理化+RhCE+BCOP);第一步先根據物理化學排除(WS:mg/mL水溶性;或LogP:辛醇-水分配系數;VP:mmHg;蒸汽壓力;ST:純液體的表面張力),第二步RhCE測試方法用于識別無分類,第三步BCOP LLBO,用于識別分類1。 

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      DAL-1組合方案2(RhCE+理化+BCOP;第一步用于確定無分類的RhCE測試,第二步:物理化學排除(WS:mg/mL水溶性;或LogP:辛醇-水分配系數;VP:蒸汽壓力mmHg;ST:純液體的表面張力)以確定無分類,第三步BCOP LLBO用于識別分類1.

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       四、規定性方法組合2(DAL-2)

      組合方法2采用了BCOP+STE兩個方法的組合。測試順序可以選擇自上而下法或自下而上法,既可從STE測試方法開始,然后進行BCOP LLBO測試方法;也可以先從BCOP開始,再進行STE測試。

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      五、適用范圍

      組合方法適用的液體化合物涵蓋了廣泛的用途和化學品類別,包括各種有機官能團(79個不同的),參考了根據OECD QSAR工具箱分析(3.2版)。這些化學物質包括小分子和大分子,以及疏水物質和親水物質。其適用性如下:

      1、兩個組合的目的不是為了區分2A類和2B類。

      2、兩個組合均不適用于固體(即不能用移液槍吸取的物質)和某些表面活性劑。

      3、DAL-1不適用于表面活性劑和固體物質。DAL-1適用于純液體,不包括混合物、UVCBs和多成分物質。對于濃度為>為5%和<為20%的雜質,還需要確定雜質的理化性質,只有當所有成分符合排除標準時,預測液體為無分類。在所有其他情況下,進行RhCE測試方法。

      4、DAL-2不適用于分散在水中的表面活性劑和固體物質。DAL-2適用于非表面活性劑的液體、液體和固體。

      六、預測能力

      DAL-1和DAL-2用于眼危害識別的預測能力:

      規定性方法

      DAL-1與組合方法1(N=94)

      DAL-1組合方法2 

      (N=86)

      DAL-2

      (N=164)

      信息來源

      理化特性,EpiOcular? EIT (TG 492), BCOP LLBO (TG 437)

      SkinEthic? HCE EIT (TG 492), BCOPLLB O (TG 437)

      STE (TG491),

      BCOP LLBO(TG 437)

      與動物實驗的一致性

      70.5% 無分類(N=55)

      59.1% 分類2(N=22)

      76.5% 分類1(N=17) 

      79.7% 無分類(N=46)

      68.7% 分類2 (N=23)

      76.5% 分類1 (N=17)

      85.3% 無分類(N=123)

      56.3% 分類2(N=24)

      81.2% 分類1(N=17)

      舉例介紹—BCOP

      01 方法概述

      牛角膜混濁和通透性(Bovine Corneal Opacity and permeability assay ,BCOP)試驗于2009年被采納為經濟合作與發展組織(Organisation for Economic Cooperation and Development,OECD)測試指南437,并于2013年進行了更新,修訂了預測模型,確定了其在鑒別嚴重刺激性和腐蝕性,以及無刺激性中的作用(OECD,2013年);2020年重新修訂版本改進了濁度儀,提高了測試結果的穩定性,簡稱BCOPLLBO法(OECD2020)。BCOP可作為家兔體內眼刺激試驗的替代方法,有效地規避了傳統 Draize 兔眼試驗存在的評分主觀性、重復性差、耗時、方法殘忍等不足,具有相對準確的量化指標,可以滿足產品精確定量評價的要求。

      02 合規性

      牛角膜的BCOP檢測是一種有效可行的測試,能夠識別全球化學統一分類和標簽系統(GHS)分類的非刺激物和嚴重刺激物,滿足進出口化學品/化妝品原料的需求。

      03 適用性

      選用天然3D角膜,要滿足各種劑型、顏色和溶解性的樣品的測試需求??梢詥为毣蚪M合使用,全面評估產品的安全性。

      04 科學性

      鑒于上皮刺激(包括角膜、口腔粘膜、皮膚、氣道等)的共性,除了可用于化妝品和眼科用藥物的測試之外,BCOP及改良方法還可用于口腔護理、鼻腔接觸、家居護理產品的測試。

      05 IATA性

      BCOP評估了角膜損傷,但低估了受試物對虹膜和角膜的刺激作用,可以選擇整合測試策略(IATA),BCOP作為魯棒性極佳的方法,可滿足不同組合的需求。如雅詩蘭黛等企業常用的BCOP-CAMVA組合方法,日本企業常用的BCOP-STE組合方法,溫和產品常用的 類角膜上皮+BCOP,BCOP-NRR組合、BCOP-人體斑貼組合方法,以及打通眼刺+皮刺的BCOP-Episkin組合方案等。不管通過自下而上(Bottom-up)程序,或者是自上而下程序(Top-down),BCOP方法都是核心的成員。

      06 功效性

      天然角膜是具有屏障結構、基質結構和內皮結構的完整體系,還有感覺神經末梢和上皮干細胞分布??捎糜谂c屏障損傷及修復、基質老化及退化、內皮應激及擴張、光敏/畏光/抗藍光、再生重建、角膜藥物吸收、上皮促滲等功效宣稱的研究和測試。

      參考文獻

      [1]OECD (2020), OECD Guidelines for the Testing of Chemicals No. 437: Bovine Corneal Opacity and Permeability Test Method for Identifying i) Chemicals Inducing Serious Eye Damage and ii) Chemicals Not Requiring Classification for Eye Irritation or Serious Eye Damage, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4.

      [2] OECD (2020), OECD Guidelines for the Testing of Chemicals No. 491: Short Time Exposure In Vitro Test Method for Identifying i) Chemicals Inducing Serious Eye Damage and ii) Chemicals Not Requiring Classification for Eye Irritation or Serious Eye Damage, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4.

      [3] OECD (2019), OECD Guidelines for the Testing of Chemicals No. 492: Reconstructed human Cornea-like Epithelium (RhCE) test method for identifying chemicals not requiring classification and labelling for eye irritation or serious eye damage, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4

      [4]OECD (2019). Series on Testing & Assessment No. 263: Guidance Document On Integrated Approaches to testing and assessment (IATA) for serious eye damage and eye irritation.

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